Mise à jour de la prise en charge
en immuno-oncologique
Résumé du Congrès 2025 de l’ESMO Immuno-oncologie (10 au 12 décembre)
Simron Singh, M.D., M.P.H. FRCPC; Neil Chua, M.D., FRCPC; Ashley Marton, M.D.C.M.;
Martin Smoragiewicz, M.D.C.M., Ph.D., FRCPC; et Elizabeth Faour, M.D., FRCPC
ABSTRACT
Depuis le lancement des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires dans les années 2010, l’immunothérapie est devenue une composante essentielle de l’arsenal thérapeutique pour de nombreux patients atteints de cancer. Parallèlement, de nouvelles voies immunologiques et de nouveaux mécanismes d’action continuent de voir le jour pour offrir un traitement plus efficace, plus durable et plus sûr aux patients atteints de tous types de cancer. Lors du congrès 2025 de la Société européenne d’oncologie médicale (ESMO) sur l’immuno-oncologie, qui s’est tenu à Londres, au Royaume-Uni, des chercheurs et des cliniciens internationaux ont présenté des données sur des approches thérapeutiques innovantes en immuno-oncologie, tant dans un contexte expérimental que dans la pratique clinique. Ce livre blanc présente des résumés des présentations jugées intéressantes par les auteurs.
Introduction
Malgré les travaux précurseurs de Busch¹, Fehleisen² et Coley³⁻⁴ visant à reconnaître la réponse immunitaire des tumeurs malignes et le potentiel de traitement des patients atteints de cancer à l’aide de bactéries inactivées par la chaleur, l’immunothérapie en oncologie reste une stratégie thérapeutique relativement nouvelle et émergente. Les cytokines ont été les premiers médicaments immunothérapeutiques actifs utilisés dans le traitement du cancer. L’interféron-α2 (IFN-α2) a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) américaine en 1986 pour les patients atteints de leucémie à tricholeucocytes et l’interleukine-2 (IL-2) a été approuvée en 1992 pour le carcinome à cellules rénales (CCR)⁵. Cependant, leur utilisation était limitée en raison de leur toxicité élevée. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (IPCI), apparus dans les années 2010, ont marqué un changement de paradigme dans le traitement du cancer. Les avantages de l’utilisation des IPCI ont encouragé la poursuite des recherches, qui ont conduit au développement d’autres modalités d’immuno-oncologie, notamment la thérapie par lymphocytes T à récepteurs antigéniques chimériques, la thérapie par lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL), les anticorps monoclonaux (AcM) bispécifiques, les conjugués anticorps-médicaments (ADC) et les vaccins néoantigéniques⁵.
Thérapies immuno-oncologiques
Selon le Dʳ Alexander Eggermont, M.D., Ph.D. (Utrecht, Pays-Bas), l’échec des agonistes de l’IL-2 de première génération dans les essais de phase 3 était principalement dû à une compréhension insuffisante du mécanisme d’action, à une transition prématurée des essais de phase 2 à ceux de phase 3, à l’hétérogénéité de la maladie et du microenvironnement tumoral, à des biomarqueurs erronés ou manquants et à l’absence d’activité en monothérapie⁶. Il a souligné que l’avènement des IPCI a également suscité un regain d’intérêt pour l’utilisation des cytokines, en particulier les médicaments de nouvelle génération dans le cadre d’une thérapie combinée. Le Dʳ Eggermont a souligné les premiers résultats positifs obtenus avec le NKTR-214 (bempegaldesleukin) en association avec le nivolumab dans les tumeurs solides avancées⁷. Cependant, aucune amélioration du taux de réponse global n’a été observée avec cette association par rapport au nivolumab seul dans un essai ouvert de phase III mené auprès de patients atteints d’un mélanome non traité, inopérable ou métastatique⁸. Il a également présenté les données relatives à deux anticorps bispécifiques prometteurs. L’ivonescimab (AK112), un agent anti-PD-1 (récepteur 1 de mort cellulaire programmée) / inhibiteur du facteur de croissance endothélial vasculaire de première classe, a été associé à une survie sans progression (SSP) significativement plus longue par rapport au pembrolizumab chez les patients non traités auparavant atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé PD-L1-positif⁹ et l’amélioration de la SSP avec l’ivonescimab + chimiothérapie de première ligne par rapport au tislelizumab + chimiothérapie chez les patients atteints d’un CPNPC squameux avancé était significative, indépendamment de l’expression du PD-L1¹⁰. Le cadonilimab, un anti-PD-1 / anti-antigène des lymphocytes T cytotoxiques-4 (CTLA-4), a montré une bonne activité antitumorale et un profil de sécurité gérable lorsqu’il est associé au paclitaxel et au cisplatine en tant que traitement de première ligne chez les patients atteints d’un carcinome épidermoïde de l’œsophage localement avancé ou métastatique inopérable¹¹. Le Dʳ Eggermont a présenté des données positives à l’appui du bénéfice de l’injection intratumorale de daromun (combinaison des immunocytokines L19IL2 et L19TNF ciblant la fibronectine) par rapport à la chirurgie dans le mélanome métastatique¹² et des résultats numériquement supérieurs avec l’injection profonde/viscérale par rapport à l’injection superficielle de vusolimogene oderparepvec (RP1) chez les patients atteints d’un mélanome cutané réfractaire à l’anti-PD-1¹³.
COMMENTAIRES DE L'AUTEUR :
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Les médecins canadiens réexplorent déjà le rôle des cytokines de nouvelle génération dans le cadre d’essais cliniques.
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Les résultats des essais chinois doivent être interprétés avec prudence en termes d’applicabilité à la population canadienne.
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Dans la nouvelle ère des IPCI, la gestion de la toxicité pour les patients et les professionnels de santé nécessite un apprentissage rapide. Des ressources appropriées seront nécessaires.
Les ADC sont une combinaison particulièrement puissante de thérapie ciblée et de chimiothérapie comprenant trois composants essentiels : l’anticorps monoclonal recherche l’antigène cible sur la cellule cancéreuse et délivre la charge toxique, la molécule de liaison (linker) se lie à la structure moléculaire et la charge chimiothérapeutique pénètre dans la cellule et induit sa mort (figure 1). Dans son examen des ADC, la Dʳᵉ Elizabeth Nally, MBBS (Londres, Royaume-Uni) a souligné que les médicaments chimiothérapeutiques utilisés comme charge utile – généralement des inhibiteurs de microtubules et des agents alkylants de l’acide désoxyribonucléique (ADN) – sont plus puissants et toxiques que les médicaments auxquels ils sont habitués¹⁴. Elle a expliqué qu’au-delà de l’administration ciblée de la chimiothérapie, les ADC peuvent également être efficaces par d’autres voies, notamment la diffusion à travers les membranes des cellules cibles et l’attaque des cellules cancéreuses voisines qui n’expriment pas l’antigène cible au même degré (effet « bystander »), le blocage des mécanismes de survie qui se sont développés dans les cellules cancéreuses et la création d’un effet immunomodulateur.
FIGURE 1. COMPOSANTS PRINCIPAUX D'UN ADC.
Reproduit avec l’autorisation de la Dʳᵉ Nally.
ADN, acide désoxyribonucléique ; HER2, récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain ; Trop2, antigène 2 de surface des cellules trophoblastiques.
La Dʳᵉ Nally a présenté les résultats d’études portant sur de nouveaux ADC prometteurs dans le traitement du cancer du sein, du cancer urothélial et du cancer du poumon non à petites cellules. Elle a mis en lumière les progrès réalisés dans le traitement des patientes atteintes d’un cancer du sein HER2-positif (récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain) et d’un cancer du sein triple négatif / HER2-faible prétraité avec le trastuzumab deruxtecan (T-DXd)¹⁵⁻¹⁶. Les résultats ont également été positifs dans les études portant sur des patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif / HER2-faible avec des médicaments tels que le sacituzumab govitecan¹⁷, le datopotamab deruxtecan¹⁸ et le sacituzumab tirumotecan¹⁹. Chez les patients atteints d’un cancer urothélial, les médecins ont été limités pendant de nombreuses années à la chimiothérapie à base de platine, car l’ajout d’IPCI n’apportait pas de bénéfice en termes de survie dans les essais cliniques²⁰⁻²². L’enfortumab vedotin, qui cible la nectine-4, a été associé au pembrolizumab dans l’essai de phase III EV-302 et a entraîné une amélioration statistiquement et cliniquement significative de la survie globale (SG) et de la SSP par rapport à la chimiothérapie chez les patients atteints d’un cancer urothélial avancé non traité²³. L’enfortumab vedotin + pembrolizumab a été approuvé par la FDA pour les patients atteints d’un cancer urothélial localement avancé ou métastatique qui ne sont pas admissibles à une chimiothérapie à base de cisplatine, et par l’Agence européenne des médicaments pour les patients atteints d’un cancer urothélial inopérable ou métastatique qui sont admissibles à une chimiothérapie à base de platine²⁴⁻²⁵. Dans le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), les ADC en monothérapie ont eu un succès limité dans les essais cliniques en termes de bénéfice sur la survie. La Dʳᵉ Nally a expliqué que les tumeurs du CPNPC sont plus hétérogènes que celles du cancer du sein, avec une expression antigénique plus importante à la surface cellulaire. Par conséquent, une image biologique plus claire est probablement nécessaire pour identifier les patients susceptibles de répondre aux ADC. Elle a souligné que plusieurs études portent sur les biomarqueurs dans le CPNPC. Dans l’essai de phase 3 OptiTROP-Lung04 portant sur des patients atteints d’un CPNPC non squameux localement avancé ou métastatique avec mutation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), le groupe ayant reçu du sacituzumab tirumotecan a présenté une SG et une SSP médianes significativement plus longues que le groupe ayant reçu du pemetrexed + une chimiothérapie à base de platine²⁶.
Des recherches supplémentaires sont en cours pour explorer les combinaisons d’ADC, les ADC bispécifiques, les ADC et les thérapies ciblées ainsi que les ADC à double charge utile. Comme l’a décrit la Dʳᵉ Laurence Buisseret, M.D., Ph.D. (Bruxelles, Belgique), l’association ADC + IPCI a la justification biologique d’améliorer la libération d’antigènes, convertir les tumeurs froides en tumeurs chaudes, amplifier l’activation des lymphocytes T et surmonter la résistance à l’une ou l’autre des modalités individuelles²⁷. Elle a présenté plusieurs études montrant une augmentation de la durée de réponse avec l’association ADC + anti-PD-1 ICI chez des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire ou du col de l’utérus²⁸⁻³¹. L’essai de phase 3 ASCENT-04/KEYNOTE-D19 a démontré que le sacituzumab govitecan + pembrolizumab produisait une amélioration statistiquement et cliniquement significative de la SSP par rapport à la chimiothérapie + pembrolizumab chez les patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif avancé PD-L1 positif non traité auparavant³². Chez les patients atteints d’un CPNPC avancé, le datopotamab deruxtecan + pembrolizumab en première ligne a démontré une activité antitumorale durable³³. Plusieurs études explorent la sécurité et l’efficacité d’autres combinaisons ADC + IPCI dans le CPNPC avancé.
La toxicité associée aux ADC est prévisible et généralement spécifique aux composants. L’AcM peut réagir de manière croisée avec des antigènes exprimés sur des cellules saines, tels que HER2 (cardiotoxicité), Trop2 (éruption cutanée, mucite), nectine-4 (éruption cutanée, dysgueusie) et facteur tissulaire (saignement)³⁴. Alors que la molécule de liaison standard est non clivable, certains agents utilisent des molécules de liaison clivables, qui permettent à la charge utile d’être libérée rapidement dans la circulation sanguine. Les inhibiteurs de la topoisomérase 1, un composant courant des charges utiles des ADC, sont associés à des diarrhées et à une neutropénie. Dans le cadre d’un traitement combiné ADC + IPCI, les toxicités qui se chevauchent sont particulièrement préoccupantes, notamment la pneumopathie inflammatoire et les éruptions cutanées.
COMMENTAIRES DE L'AUTEUR :
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Les ADC fournissent une chimiothérapie ciblée aux cellules cancéreuses, mais peuvent également avoir d’autres mécanismes bénéfiques, notamment l’effet
« bystander » et des effets immunomodulateurs. -
Il a été démontré que les ADC offrent un avantage significatif en termes de survie dans le cancer du sein et les cancers urothéliaux.
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Les ADC en monothérapie n’ont pas encore démontré d’avantage significatif dans le CPNPC, ce qui serait lié à la nature hétérogène de la maladie, par rapport au cancer du sein.
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Les données relatives à l’enfortumab vedotin + pembrolizumab sont révolutionnaires dans le domaine du cancer de la vessie. Si elles ont un impact similaire dans le cancer du sein, cette classe de médicaments aura une empreinte majeure dans le domaine du cancer et suscitera un intérêt supplémentaire pour la recherche.
La thérapie TIL est un nouveau traitement prometteur et puissant contre le cancer, dans lequel des cellules immunitaires endogènes (cluster de différenciation [CD]8+, CD4+, lymphocytes T régulateurs, lymphocytes B et cellules tueuses naturelles [NK]) sont prélevées, renforcées et multipliées en laboratoire, puis réinjectées au patient³⁵⁻³⁶. L’autorisation accélérée par la FDA du lifileucel pour le traitement des patients atteints d’un mélanome inopérable ou avancé représente la première autorisation d’une thérapie TIL et d’une thérapie cellulaire pour une tumeur solide. La thérapie TIL présente plusieurs avantages, notamment un traitement hautement personnalisé, une durabilité, la capacité des multiples clones de lymphocytes T à reconnaître une variété d’antigènes tumoraux et une stratégie de traitement alternative pour les patients atteints de cancers résistants aux thérapies conventionnelles³⁶⁻³⁷. La thérapie TIL repose toutefois sur un processus complexe en plusieurs étapes, et des stratégies simplifiées et évolutives, telles que la fabrication sur site, sont nécessaires pour optimiser la disponibilité de ce traitement, comme l’a souligné Alena Gros, Ph.D. (Barcelone, Espagne)³⁸. Le groupe de la Dʳᵉ Gros a étudié les options possibles pour passer d’une expansion passive des lymphocytes T réactifs aux tumeurs à une approche plus généralisable, notamment la découverte de biomarqueurs exprimés sur les TIL réactifs aux tumeurs. Elle a déclaré qu’une telle technologie pourrait être mise à profit pour sélectionner la population d’intérêt et potentiellement développer ou générer des thérapies TIL plus personnalisées.
Afin de réduire les difficultés liées à la biopsie tumorale standard pour le prélèvement de cellules immunitaires, le groupe de la Dʳᵉ Gros a étudié l’utilisation de l’ADN tumoral circulant (ADNtc) dans le sang périphérique pour la sélection de lymphocytes T spécifiques à un marqueur, en s’appuyant sur les conclusions de Garcia Garijo et ses collègues³⁹. Ils ont pris en compte le risque que le prélèvement périphérique ne permette pas de reconnaître l’hétérogénéité des néoantigènes chez les patients atteints d’un cancer avancé. Une biopsie tumorale et un prélèvement de sang périphérique ont été effectués chez un patient atteint d’un cancer colorectal métastatique. Le groupe a constaté une charge mutationnelle tumorale élevée (2873 mutations) et une concordance entre la tumeur issue de la biopsie et l’ADNtc (1697 mutations communes), les mutations communes étant présentes dans une fraction clonale plus élevée que les mutations uniques. Afin de déterminer si des mutations étaient reconnues par les lymphocytes T du sang périphérique, les chercheurs ont marqué les lymphocytes du sang périphérique avec des anticorps anti-PD-1 et anti-CD39 ; une très petite population de lymphocytes T s’est avérée exprimer PD-1 et CD39. Les lymphocytes CD8+ et CD4+ exprimant PD-1 et/ou CD39 renfermaient des lymphocytes T ciblant les néoantigènes. Ils ont déterminé que l’ADN libre / ADNtc reconnaissait non seulement 27 des 33 néoantigènes communs à la biopsie tumorale, mais aussi 3 néoantigènes non détectés par la biopsie. Ils ont conclu que le sang périphérique était une source viable de TIL qui permettait de mieux saisir l’hétérogénéité tumorale et la réponse antitumorale systémique des lymphocytes T que les lymphocytes obtenus par biopsie.
COMMENTAIRES DE L'AUTEUR :
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Le sang périphérique est une source d’échantillons facilement accessible, qui nécessite moins de ressources et qui est facile à transposer dans la pratique clinique.
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Son utilisation variera en fonction de l’accessibilité à l’ADNtc, qui n’est actuellement pas disponible à grande échelle au Canada.
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Plusieurs questions restent sans réponse concernant les TIL à partir d’ADNtc, notamment la sélection des néoantigènes cibles, l’efficacité chez les patients présentant une charge mutationnelle plus faible que celle du mélanome, la production et la distribution à grande échelle, ainsi que l’utilité pour différents types de tumeurs.
Cancers réfractaires au traitement
Comme l’a rapporté la Dʳᵉ Amanda Psyrri, M.D., Ph.D. (Haidari, Grèce), 60 % des patients atteints d’un carcinome épidermoïde récurrent/métastatique de la tête et du cou (CETC) ne répondent pas au traitement initial par anti-PD-1 ICI et seuls 20 à 30 % des patients parviennent à contrôler durablement leur maladie grâce aux IPCI⁴⁰. Elle a présenté les trois approches thérapeutiques potentielles pour surmonter la résistance à l’anti-PD-1 : renforcer la fonction et l’infiltration des lymphocytes T, augmenter l’immunogénicité de la tumeur et cibler le microenvironnement immunosuppresseur de la tumeur. Contrairement à d’autres cancers, les médicaments immunothérapeutiques combinés n’ont pas démontré d’amélioration de la SG dans les essais cliniques incluant des patients atteints de CETC récurrent/métastatique. La Dʳᵉ Psyrri a déclaré que l’impact d’une génomique et d’une épigénomique défavorables peut affecter la signalisation de l’interféron. Elle a expliqué que les mutations de la protéine 1 du domaine SET se liant aux récepteurs nucléaires, qui contrôle l’expression des gènes, entraînent une exclusion immunitaire et une suppression de la signalisation de l’interféron. Le dazostinag, un nouvel agoniste stimulateur des gènes de l’interféron, s’est avéré induire l’interféron de type 1 et renforcer l’immunité antitumorale. Dans l’étude de phase 1/2 iintune-1, le dazostinag + pembrolizumab a démontré une activité antitumorale chez les patients atteints de tumeurs de la tête et du cou à un stade avancé/métastatique qui avaient progressé sous monothérapie par IPCI⁴¹. Un essai de phase 2 est en cours.
L’amélioration de l’immunogénicité tumorale par certains ADC a également été démontrée. La combinaison de première ligne becotatug vedotin + pucotenlimab (ciblant les EGFR) chez les patients atteints d’un CETC récurrent/métastatique a été associée à une activité antitumorale positive et durable et à un profil de sécurité gérable dans un essai de phase 1/2⁴². Un essai de phase 2 sur l’ozuriftamab vedotin, qui se lie à la protéine ROR2, un récepteur transmembranaire à la surface des cellules, a démontré un taux élevé de contrôle de la maladie avec une tolérance acceptable chez les patients atteints d’un CETC ayant déjà reçu de nombreux traitements⁴³. L’efficacité était particulièrement notable chez les patients dont le cancer était réfractaire à l’anti-PD-1.
En ce qui concerne l’amélioration du microenvironnement tumoral, la Dʳᵉ Psyrri a rendu compte des anticorps bispécifiques qui ont démontré une efficacité prometteuse en termes de taux de réponse global (TRG) et de réduction tumorale dans les essais de phase précoce sur le ficerafusp a (ciblant l’EGFR et le facteur de croissance transformant b) + pembrolizumab⁴⁴, l’amivantamab (ciblant l’EGFR et la transition mésenchymateuse-épithéliale)⁴⁵ et le pétosemtamab (ciblant l’EGFR et le récepteur 5 couplé aux protéines G contenant des répétitions riches en leucine)⁴⁶.
COMMENTAIRES DE L'AUTEUR :
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Les approches thérapeutiques actuelles comprennent l’amélioration de l’immunogénicité tumorale grâce à l’utilisation d’ADC, tels que le becotatug vedotin et l’ozuriftamab vedotin, ainsi que la préparation à l’aide d’un vaccin contre le HPV.
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Une autre approche consiste à améliorer le microenvironnement tumoral à l’aide d’un anticorps bispécifique (ficerafusp α, amivantamab ou petosemtamab).
Le Dʳ Éric Vivier, DVM, Ph.D. (Marseille, France) a évoqué le rôle potentiel des cellules NK dans la lutte contre la résistance aux IPCI⁴⁷. Les cellules NK participent à la reconnaissance et à l’élimination naturelles des cellules cancéreuses, y compris les cellules tumorales métastatiques⁴⁸. Elles sont classées en trois sous-ensembles principaux : Les NK1, NK2 et NK3 varient dans leur expression protéique⁴⁹. Les NK1 présentent une expression élevée du récepteur activateur CD16, qui intervient dans la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps. Les NK2 expriment des niveaux élevés de CD56bright, qui jouent un rôle dans la production de cytokines et de chimiokines et dans la modulation immunitaire. Les NK3 ont été décrites par le Dʳ Vivier comme étant des cellules de «mémoire » d’une infection antérieure, exprimant également le CD16. La distribution des sous-ensembles de cellules NK varie selon le type de tumeur.
Le Dʳ Vivier a présenté des données sur l’IPCI anti-NKG2A monalizumab, qui favorise l’immunité antitumorale en stimulant à la fois la fonction effectrice des cellules NK et des lymphocytes T CD8+⁵⁰. Dans l’étude de phase 2 COAST, la combinaison durvalumab + monalizumab a été associée à une augmentation du taux de réponse globale (TRG) et à une prolongation de la survie sans progression (SSP) par rapport au durvalumab seul⁵¹. L’essai de phase 3 Pacific 9, actuellement en cours, évalue plus en détail cette combinaison⁵². Il a également évoqué les agents activateurs des cellules NK à base d’anticorps développés par son groupe, qui ciblent les récepteurs d’activation NKp46 et CD16 sur les cellules NK et un antigène tumoral sur les cellules cancéreuses⁵³. Leur activateur trispécifique anti-CD123 NKp46×CD16 des cellules NK a reçu la désignation « fast-track » de la FDA pour le traitement des hémopathies malignes⁵⁴.
Un essai de phase 1 portant sur des cellules NK allogéniques avec un activateur bispécifique des cellules innées chez 42 patients atteints d’un lymphome réfractaire récidivant a déterminé un taux de réponse complète de 66,7 %⁵⁵.
COMMENTAIRES DE L'AUTEUR :
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Les cellules NK jouent un rôle important dans la reconnaissance et l’élimination des cellules cancéreuses. Cependant, il n’existe actuellement aucun traitement utilisant les cellules NK.
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L’ANKET est une nouvelle approche thérapeutique intéressante qui exploite l’immunité innée dans le traitement du cancer et qui devrait être suivie de près par les cliniciens.
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D’autres améliorations sont envisagées, notamment le renforcement de l’activateur avec l’IFN-α2 et l’IL-18.
Le Dʳ Drew Pardoll, M.D., Ph.D. (Baltimore, Maryland, États-Unis) a présenté les résultats surprenants obtenus par son équipe lors de l’examen de l’impact des comorbidités courantes associées au vieillissement et à la sénescence chez les patients atteints d’un cancer⁵⁶. Ils ont déterminé que la réponse à l’IPCI anti-PD-1 était significativement plus élevée chez les patients atteints d’arthrose que chez ceux qui n’en souffraient pas. Une analyse distincte réalisée sur un modèle de transsection du ligament croisé antérieur (TLCA) chez la souris a montré que l’arthrose induite par une lésion articulaire est associée à un retard de la croissance tumorale distale et à une réponse accrue aux IPCI dans les tumeurs froides, même lorsque la TLCA se trouve du côté controlatéral aux tumeurs. Ce phénomène pourrait être dû à l’augmentation observée de la migration des lymphocytes T en présence d’arthrite, y compris des lymphocytes T spécifiques à
la tumeur. L’équipe du Dʳ Pardoll a établi un lien entre cet effet (du moins en partie) et les facteurs sériques associés à la TLCA, en particulier les protéines associées au développement vasculaire et aux cellules sénescentes. L’analyse du sérum a permis de déterminer que les péricytes (régulateurs de la formation, de la stabilité et du fonctionnement des vaisseaux sanguins) étaient associés aux cellules endothéliales vasculaires chez les souris présentant une TLCA et un cancer, mais dissociés des cellules endothéliales chez les souris sans TLCA. De même, la P-sélectine, un composant clé de l’activation endothéliale vasculaire conduisant à la migration des lymphocytes T vers les tumeurs, s’est avérée présente en concentration plus élevée chez les souris présentant une TLCA. Les cellules sénescentes contribuent de manière importante à la perturbation du système vasculaire ; la suppression des cellules sénescentes est associée à une perte de l’effet des IPCI. Ces résultats ont été observés dans les premières analyses de modèles humains atteints de cancers rénaux, thyroïdiens et endométriaux, et l’équipe du Dʳ Pardoll a entrepris une étude portant sur le transfert de sérum de souris atteintes d’arthrose et recevant un IPCI à des souris non atteintes d’arthrose, afin de déterminer si les avantages susmentionnés peuvent être obtenus.
COMMENTAIRES DE L'AUTEUR :
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La recherche préclinique démontre qu’un environnement d’arthrose peut être induit chez la souris, c’est-à-dire transformer une tumeur froide en tumeur chaude.
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Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer la pertinence clinique de ces résultats.
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Parmi les questions sans réponse figurent la sélection des patients et la manière d’atténuer le risque de toxicité.
Dans son exposé sur les approches thérapeutiques de l’oligoprogression, le Dʳ Lambros Tselikas, M.D., Ph.D. (Villejuif, France) a souligné le rôle important du traitement local ciblé chez les patients qui ont été en grande partie maintenus sous traitement systémique⁵⁷. Un plan de prise en charge approprié doit différencier l’oligorésistance (résistance primaire ; « oligo » signifiant « peu »), pour laquelle l’intention thérapeutique est curative, de l’oligoprogression (résistance secondaire), pour laquelle l’intention thérapeutique est palliative⁵⁸. Le Dʳ Tselikas a présenté le cas d’une femme de 59 ans présentant une récidive métastatique d’un cholangiocarcinome intrahépatique (mutation p53), pour laquelle elle a d’abord été traitée par chimiothérapie (gemcitabine et cisplatine) et durvalumab, puis maintenue sous durvalumab. Une masse a ensuite été identifiée sur sa troisième vertèbre lombaire avec atteinte épidurale.
Une électrochimiothérapie a été administrée, consistant à appliquer un champ électrique autour de la tumeur cible, afin de localiser la chimiothérapie⁵⁹. Après 3 mois, une réponse presque complète a été observée dans les métastases osseuses, ainsi qu’un effet abscopal dans les tumeurs hépatiques.
Le Dʳ Tselikas a souligné l’intérêt de maintenir un traitement systémique lorsqu’il existe des preuves de son efficacité et d’ajouter un traitement local ciblé pour les tumeurs oligorésistantes ou oligoprogressives, pour lesquelles aucun problème majeur de sécurité n’a été identifié⁵⁸. Il a rapporté un taux élevé d’oligoprogression (~50 %) chez les patients recevant des inhibiteurs de tyrosine kinase pour le CPNPC, contre 13 % chez les patients recevant une chimiothérapie + IPCI⁶⁰.
Dans l’étude iAblation, le groupe du Dʳ Tselikas a démontré que l’ablation thermique + IPCI sur 10 ans chez des patients atteints de divers cancers primitifs (poumon, peau, rein, autres) était associée à des résultats de survie significativement meilleurs pour les tumeurs oligorésistantes que pour les cancers oligoprogressifs ou symptomatiques⁶¹.
COMMENTAIRES DE L'AUTEUR :
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Il est important de commencer à identifier précisément les scénarios cliniques, afin de comprendre leur évolution naturelle et leur réponse aux différents traitements, et donc d’intégrer dans la pratique des termes, tels que « oligoprogression » (progression oligométrique), « polyprogression » (progression polymétrique) et « oligorésistance ».
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La biologie sous-jacente à ces distinctions
est mal comprise et nécessite des recherches supplémentaires, afin de déterminer si une modalité serait préférable à une autre (chirurgie, radiothérapie ou autre technique).
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La thérapie ciblée sur les métastases est bien établie dans certains cancers (par exemple, le cancer du rein), mais l’étendue totale des bénéfices (ou des inconvénients) potentiels fait l’objet de recherches actives et ne correspond pas nécessairement à la norme de soins dans la plupart des cancers.
Toxicité liée au système immunitaire
Selon la Dʳᵉ Jarushka Naidoo, MB, BCH, MHS (Dublin, Irlande), la prévalence des toxicités spécifiques associées à l’utilisation des IPCI dans presque tous les systèmes organiques a donné naissance à un nouveau domaine de l’immuno-oncologie appelé médecine des événements indésirables liés au système immunitaire (EISI)⁶²⁻⁶³. Elle a prédit que la recherche au cours de la prochaine décennie se concentrera sur la compréhension de l’histoire naturelle des EISI aigus et chroniques, l’identification des raisons pour lesquelles les patients présentent des risques différents d’EISI, l’amélioration des traitements fondés sur la biologie et les données, et l’avancement des stratégies de surveillance. La Dʳᵉ Naidoo a souligné que la priorité de la surveillance des patients devrait être fondée sur la sévérité des EISI, le statut immunitaire des patients et l’histoire naturelle (tableau 1)⁶⁴.
TABLEAU 1. PRIORITÉS DE LA SURVEILLANCE DES PATIENTS PRÉSENTANT DES EISI
ᵃ classés par ordre décroissant de sévérité.
EISI, événement indésirable lié au système immunitaire
La Dʳᵉ Naidoo a passé en revue les directives actuelles en matière de surveillance, décrivant celles de la Société européenne d’oncologie médicale comme ayant une vision plus dynamique qui comprend davantage de recommandations que celles de l’American Society of Clinical Oncology / National Comprehensive Cancer Network® pour les examens et la surveillance avant traitement⁶⁵⁻⁶⁶. Environ la moitié des EISI surviennent tôt (médiane de 3,4 mois) et 30 % apparaissent tardivement (médiane de 16,6 mois)⁶⁷. Les toxicités endocriniennes ont été parmi les premières toxicités auxquelles les médecins se sont familiarisés. Un dysfonctionnement thyroïdien (hypo-, hyper- et thyroïdite) se produit chez jusqu’à 20 % des patients recevant des anti-PD-L1, et l’hypophysite est l’EISI le plus fréquent chez les patients recevant un inhibiteur de CTLA4⁶⁸. Les recommandations de surveillance comprennent la mesure des taux d’hormone thyréostimulante et de thyroxine libre toutes les 3 à 6 semaines⁶⁵. Cependant, plusieurs recommandations supplémentaires spécifiques à certains organes ont été publiées, c’est pourquoi la Dʳᵉ Naidoo a recommandé de consulter rapidement un spécialiste, afin de coordonner la prise en charge et la surveillance. La pneumopathie inflammatoire est un EISI rare, mais potentiellement mortel, défini comme une inflammation focale ou diffuse du parenchyme pulmonaire, et elle est plus fréquente chez les patients atteints d’un cancer du poumon⁶⁹. L’histoire naturelle et les résultats cliniques de la pneumopathie inflammatoire restent mal compris. Une pneumopathie récurrente a été observée chez 8,5 % des patients, le plus souvent chez les hommes et chez les patients atteints d’un carcinome rénal et d’un carcinome hépatocellulaire⁷⁰. L’incidence de la pneumopathie chronique était de 34,6 %, la quasi-totalité des cas correspondant à un seul épisode chronique.
Parmi les EISI cardiovasculaires, la myocardite est la plus fréquente (incidence de 0,27 % à
1,14 %)⁷¹ et elle est associée au taux de mortalité le plus élevé (40 %)⁷². La Dʳᵉ Naidoo a mis en lumière des stratégies efficaces de surveillance cardiaque pour la cardiomyopathie, notamment la surveillance sérielle de la troponine-I et le traitement prospectif⁷³⁻⁷⁴ ainsi que les nouveaux algorithmes de surveillance⁷⁵. La Dʳᵉ Naidoo a également résumé les conclusions relatives au syndrome MMM (myocardite, myasthénie grave et myosite), qui est associé à une toxicité fréquente de haut grade et à des résultats particulièrement médiocres⁷⁶. Elle a plaidé en faveur de soins multidisciplinaires pour les patients atteints du syndrome MMM⁷⁷.
Les taux d’EISI sont particulièrement élevés chez les patients atteints de maladies auto-immunes⁷⁸, ce qui nécessite une surveillance plus attentive pendant qu’ils sont sous IPCI.
La Dʳᵉ Naidoo a passé en revue les stratégies permettant d’atteindre un équilibre délicat entre un traitement efficace du cancer et la préservation des greffes d’organes solides grâce
à une immunosuppression personnalisée7⁷⁹⁻⁸¹.
COMMENTAIRES DE L'AUTEUR :
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Une nouvelle ère dans la prise en charge des EISI s’annonce, avec des directives de surveillance et de prise en charge plus personnalisées.
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Les recommandations en faveur d’une approche multidisciplinaire sont idéales, mais difficiles à mettre en œuvre sur le plan logistique. Selon les centres, les spécialistes des différents organes ont des degrés divers de connaissance et/ou d’intérêt pour la prise en charge des EISI.
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Les ressources limitées peuvent également constituer un obstacle. Cet exemple particulier concernait un protocole de surveillance de la troponine et de réalisation d’une IRM cardiaque, ce qui peut être très difficile à mettre en œuvre à grande échelle dans notre environnement actuel.
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Il est utile de définir l’histoire naturelle de divers EISI, tels que la pneumopathie inflammatoire et la myocardite.
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Des recherches sont en cours pour définir des stratégies et des résultats pour le traitement par immunothérapie chez les patients ayant subi une transplantation d’organe solide.
Le Dʳ Singh est oncologue médical et chercheur affilié au programme de recherche sur le cancer Odette du Sunnybrook Research Institute, ainsi que professeur agrégé à l’Université
de Toronto, à Toronto, en Ontario.
Le Dʳ Chua est oncologue clinicien au Cross Cancer Institute, à Edmonton, en Alberta.
La Dʳᵉ Marton est hémato-oncologue à l’Hôpital Cité de la Santé, à Laval, au Québec.
Le Dʳ Smoragiewicz est oncologue médical au Kingston Health Sciences Centre et professeur adjoint à l’Université Queen’s, à Kingston, en Ontario.
La Dʳᵉ Faour est oncologue médical au programme de soins contre le cancer de l’Université Memorial de Terre-Neuve, à St. John’s, à Terre-Neuve.
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